【默克新案例】房顫治療藥物關(guān)鍵中間體的連續(xù)放大合成

一、背景介紹

BMS-919373 zui近被定義為心房顫動(dòng)的候選治療藥物之一。其傳統(tǒng)的合成路徑以 3，5-二溴吡啶（3）為原料，首先通過金屬鹵素交換形成雜芳基配體（4），然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5，再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺，得到 2。

該工藝在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上表現(xiàn)良好，但在 kg 級(jí)規(guī)模上鎂與溴交換不*，增加試 劑用量也不能解決這一問題。

由于粗品中雜質(zhì)含量高，混合物中 2 的中間收率較低造成無法結(jié)晶。放大出現(xiàn)的 問題的原因并不清楚，因?yàn)樗袑?shí)驗(yàn)室規(guī)模的小試中，鎂與溴交換階段都實(shí)現(xiàn)了 *轉(zhuǎn)化。用 react-IR 進(jìn)行的穩(wěn)定性研究表明，格氏中間體 4 隨時(shí)間衰減，原因 可能是水分的影響。

BMS-919373 眾多的合成路徑中均包含關(guān)鍵中間體 5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺（以下稱“中間體 2”），目前該藥物已經(jīng)走到臨床研究階段，對(duì)于中間體 2 的需求量日益增大，因此很有必要建立一條穩(wěn)定的、可放大生產(chǎn)的中間體 2 合成路線。

二、路線選擇

默克公司 Antonio Ramirez 的過程研發(fā)小組開發(fā)了一條中間體 2 的連續(xù)合成路線：一種多步連續(xù)流動(dòng)工藝，包括 1) 鎂鹵素交換，2) 硫酰氯磺酰化反應(yīng)，3) 叔丁胺磺酰化反應(yīng)。

因此，作者希望通過連續(xù)合成處理，以解決 Grignard 4 收率低的問題。并盡量減少實(shí)驗(yàn)室到工廠范圍內(nèi)傳熱和傳質(zhì)環(huán)境的變化，提高工藝的穩(wěn)定性，減少放大效應(yīng)。

運(yùn)用連續(xù)合成路線可以帶來的好處：

l 實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)結(jié)果，從而降低不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險(xiǎn)。

l 連續(xù)過程將嚴(yán)格控制反應(yīng)時(shí)間，在確保*轉(zhuǎn)化的同時(shí)zui大限度地減少中間產(chǎn)物等不穩(wěn)

定中間體的分解。

l 連續(xù)過程換熱效果更好。因?yàn)楦倪M(jìn)了表面積與體積比，降低了這些高度放熱轉(zhuǎn)換的固有

風(fēng)險(xiǎn)。特別是磺酰化步驟顯示出 51℃的絕熱溫升，這可能導(dǎo)致熱分解。

l 流動(dòng)反應(yīng)器還有一個(gè)額外的好處，就是反應(yīng)可以在一定的壓力下進(jìn)行。這樣可以減少由

于 THF 和 DCM 溶劑的揮發(fā)性而導(dǎo)致釜式體系過度增壓的可能性，在連續(xù)過程中快速混

合和快速換熱，可以提高反應(yīng)溫度避免低溫（-20℃），節(jié)省了基礎(chǔ)設(shè)施和能源成本。

l 格氏試劑和硫酰氯的危險(xiǎn)性和反應(yīng)性都可以通過使用全封閉的流動(dòng)系統(tǒng)來控制，減少危

害性。

三、小試結(jié)果

作者首先對(duì)di一步鎂溴交換反應(yīng)進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)。在溶劑、溫度、反應(yīng)配比及反

應(yīng)停留時(shí)間作了考察，結(jié)果如下。以 THF 為溶劑，0°C 時(shí)，HPLC 收率可達(dá) 92.5%。

為了純化產(chǎn)品，作者對(duì)反應(yīng)混合物的雜質(zhì)進(jìn)行了分析。

為了得到高品質(zhì)產(chǎn)品，作者對(duì)產(chǎn)品 2 及主要雜質(zhì) 12 在不同溶劑中的溶解度進(jìn)行

了研究，尋找合適的重結(jié)晶溶劑。

通過對(duì)各步驟的研究和條件優(yōu)化后，研發(fā)小組決定將此連續(xù)合成路線放大到規(guī)模化的生產(chǎn)。

研發(fā)小組使用此套連續(xù)生產(chǎn)裝置共得到了 76kg 目標(biāo)產(chǎn)物中間體 2，HPLC 純度高達(dá) 98%，雜質(zhì)含量控制在 1.2%（質(zhì)量要求<2.0%）。

四、實(shí)驗(yàn)總結(jié)

傳統(tǒng)的釜式生產(chǎn)中，采用上述合成路線（鎂-鹵交換/磺酰化/酰胺化）來合成 1kg 以

上的目標(biāo)產(chǎn)物，會(huì)有穩(wěn)定性方面的疑慮。而采用連續(xù)生產(chǎn)，通過穩(wěn)定的過程控制可以

消除穩(wěn)定性方面的疑慮。而且，連續(xù)生產(chǎn)具有有競(jìng)爭(zhēng)性的收率，大大減少生產(chǎn)周期，

而且安全控制和環(huán)境友好都有很大地提升。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00254 • Publication Date

(Web): 30 Aug 2019