有機硒化物連續合成

一、背景介紹

隨著技術的發展，合成有機化學正在不斷進步。從更簡單的前體獲得復雜分子的技術涉及到創造性地設計多步驟策略，重點是小化操作步驟、節約能源和以少的浪費提供大量產品。

如今，將創新方法與連續流動技術相結合已成為簡化多步合成的一種非常有趣的方法。多步驟流動合成引進了連續分離單元以及在線分析工具來監測特定步驟，這是一個在醫藥、農藥和材料科學中非常有價值的應用領域。

硒是生命的重要元素，70多年來，元素硒的化學反應得到了深入的研究和廣泛的應用。有機硒化合物生理活性引起了許多科學工作者的極大興趣。很多硒醚、含硒雜環、二硒醚及硒氰類藥物相繼問世，并對其藥性展開了細致的研究。含硒藥物的開發是目前乃至今后有機硒化學研究的一個熱點。

有機硒化合物在藥物和材料科學中有著極其重要的地位。有機硒化合物的重要性表現在：

這些硒化合物可表現為親電、親核或自由基物種；

由于硒硒鍵的存在，二硒化物具有*的特性，二硒化物被用作許多有機轉化的催化劑，其中一些提供了藥理活性分子；

 此外，有機硒化物廣泛存在于有機分子中，具有有趣的生物活性，如抗腫瘤劑、抗氧化劑、抗炎和抗真菌特性；

手性硒化物還作為手性催化劑或手性配體在不對稱有機合成中起著重要作用。在這方面，已經進行了無數的選擇性化學轉化，涉及亞化學計量的含硒分子作為手性轉移劑。

圖1. 生物活性二硒化物和不對稱有機硒化物

隨著合成二硒化物和不對稱硒化物的可持續戰略的發展，為了獲得高純度的手性硒化物和二硒化物，人們一直致力于開發新的合成方法。條件溫和、收率高、過程簡便的合成方法在此領域顯得非常重要。

二、有機硒化物連續合成

Universidad de El Salvador阿根廷科爾多瓦國立大學化學科學學院的Adrián A. Heredia等人考慮到多步連續流動合成在藥物活性成分（api）、天然產物和化學品合成中的應用，提出了一種不對稱硒化物多步連續流動合成的新方法。

首先，烷基的還原通過Rongalite®實現了芳基硒氰酸酯的合成，得到了相應的二硒化物；

其次，硒-硒鍵的光活化導致了富電子芳烴的硒化，這兩個步驟都得到了非常好的收率。

采用連續流技術，將化學還原與光化學Csp2-H活化反應相結合，實現了具有生物活性的電子芳烴硒化反應的高效合成。

該方法與間歇反應相比，反應時間縮短、分離收率提高，在不需分離的情況下可實現兩步連續反應。

1. Rongalite®還原反應

首先，作者進行Rongalite®還原反應的連續合成研究。二硒化物2a在1分鐘的停留時間，收率可達74%。

隨后，作者又選取了不同取代基的底物進行拓展實驗。不論取代基是供電子基團、吸電子基團、電中性基團還是鹵素，分離收率都很可觀。

 圖2：不同取代基底物的分離收率

烷基二硒醚2i的轉化率高，但由于其揮發性，其分離收率（41%）有所降低。含有α-羥基酯的更復雜的手性產品- (2k), -β-羥基酯-（2l）和芐基羥基（2j）使用所述方法都可以有效地合成，且具有良好到優異的分離收率。

2. 第二步光催化連續合成研究

接著，作者進行第二步光催化連續合成研究。使用LED藍燈，2小時停留時間可轉化99%，而相同的停留時間，釜式使用15個藍燈轉化率僅為61%。

圖3：光催化連續合成研究（5和6為釜式結果，分別采用1個和15個3W LED藍燈）

作者利用連續流實驗初步結果，探索了光化學Csp2-H流動活化反應的適用范圍。

這種連續流動硒化反應對富含活性電子的芳烴吲哚、N-甲基吲哚和間苯三分有效，對合成3-硒吲哚和不對稱二芳基硒醚（3a-e）具有重要貢獻（圖4）。

圖4. 硒化反應的拓展

3. 無需分離，兩步連續合成

后，作者將兩步反應整合形成無需分離的兩步連續合成：

圖4：兩步連續合成

從硒氰酸苯酯(1g)合成二硒二苯，無需純化與甲醛次硫酸鈉反應1分鐘，再與吲哚進行光催化反應，停留時間2小時得到終產物3a，轉化率可達86%，兩步綜合產品分離收率49%，均優于釜式。

三、實驗總結：

使用連續流開發出了一條非常簡易的合成硒化物的方法；

該方法大大縮短了合成所需的時間，且轉化率和收率均高于釜式；

反應過程中，中間體無需分離純化即可進行第二步反應，省去了繁瑣的提純操作；

通過簡單的光引發即可將含硒基團引入到吲哚和富電子芳烴。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00548  • Publication Date (Web): 27 Feb 2020

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