連續流合成具有光學純度的手性藥物中間體

在醫藥、農藥和材料領域，手性分子扮演著非常重要的角色。許多案例已經證明了不同手性結構的化合物在生物活性方面有差異性。因此，醫藥行業對具有活性的手性藥物的需求在不斷增加。

近日，奧地利格拉茨大學、歐洲連續流專家，Oliver Kappe 教授領導的課題組在Organic & Biomolecular Chemistry （DOI: 10.1039 / C8OB03088J）發表了一篇關于如何利用連續流工藝合成具有光學純度的手性藥物中間體的文章。

圖 1.  三種目標產物逆合成分析圖

從圖1 通過逆合成分析可知手性化合物2和3是用于合成抗癲癇的藥物左乙拉西坦（4）和布瓦西坦（5）及適用于抗結核病的藥物乙胺醇（6）這兩類藥物的關鍵中間體。

圖 2.  關鍵中間體多條合成路線圖

為了得到具有非常高的光學純度的手性分子2和3，研究人員做了大量的研究工作（圖 2），從列舉的11種合成路線可以看出，這些合成路線在實際使用時有一些弊端：

1） 使用L-酒石酸進行拆分，重結晶，這樣做的話，往往會損失很多原料，收率較低；

2） 使用重金屬不對稱催化，成本高，后處理繁瑣

3） 使用氯、，二氯亞砜和三氯氧磷這樣毒性強且危險性試劑，操作過程具有一定的風險性和安全隱患。

在這篇文獻中，研究人員尋找到了一條更為安全，且低成本的合成路線。

甲硫氨酸（蛋氨酸）是構成人體的必需氨基酸之一，來源廣泛，獲取成本低且易達到光學純度。研究人員以L-甲硫氨酸為基礎原料對其及相應的衍生物做了細致的研究工作。

脫硫反應

從甲硫氨酸到目標化合物，需要經歷脫硫的過程，嘗試用Raney Ni和鈀碳催化脫硫。在實驗之前，研究人員通過調研發現，Raney Ni 存放時間不同，其活性會有所改變。為了更好的獲取實驗數據，在實驗過程中使用了兩種Raney Ni（一種來自商品化購買，存放時間較長；另外一種Raney Ni則有實驗人員自行制備且存放時間不超過一周）。

表 1.  脫硫反應

通過實驗數據對比發現，在釜式反應器中，以化合物7制備目標分子時，Raney Ni的活性確實表現出不一樣，新制備的Raney Ni催化活性遠遠高于商品化試劑，反應時間從240 min 縮短至90min（Entries 1 and 2）。在連續流反應中，兩種來源的催化劑沒有太大區別，反應都很快且轉化率都很高。而且更為值得注意的是，使用Raney Ni時，無需氫氣介入就可成功脫硫。使用鈀碳催化脫硫時，需要壓力達到40bar以上。實驗過程發現，相比較Raney Ni，鈀碳的使用量明顯較低，但是鈀碳容易受到硫的毒化，使用壽命較短。考慮到醫藥中間體，對重金屬的含量是有要求的，通過檢測發現會有130ppm的Ni 和70ppm的鈀碳殘留在產物中。

L-甲硫氨酸甲酯脫硫反應

L-甲硫氨酸衍生化，制成其衍生物L-甲硫氨酸甲酯，對其研究發現許多不一樣的地方。首先在釜式反應中使用商品化試劑Raney Ni催化脫硫，實驗分析發現得到了三種產物7、1和8，而且原料沒有反應完。提高溫度或延長停留時間，水解得越明顯。在釜式反應中，研究人員嘗試新制備的Raney Ni，實驗發現得到的產物基本上是脫硫物10。

表2. L-甲硫氨酸甲酯脫硫反應

為了更好的研究該反應，在連續流中使用商品化試劑Raney Ni時發現除了預期的脫硫物10外，還意外的發現酯基被還原，無需額外補充氫源。這個發現，目前應當是報道。使用新制備的Raney Ni，得到的產物全是脫硫物10，沒有檢測到酯基被還原的產品3。

L-甲硫氨酸甲酯脫硫及酯基還原反應

受到意外實驗結果的啟發，研究人員設計了新的實驗內容希望在反應器中將脫硫和酯基還原一鍋化。

表 3.  L-甲硫氨酸甲酯脫硫及酯基還原反應

通過研究發現，只有使用商品化試劑Raney Ni 才能達到預期效果，使用新制備的Raney Ni 無論采用何種反應器均不能得到化合物3。同時對停留時間和濃度做了考察，發現濃度越低，停留之間延長有利于反應的順利進行。商品化的Raney Ni的pH值為9成堿性，新制備的Raney Ni 的pH值為7成中性。酸堿度的差異是否是實驗的關鍵，文中沒有給出研究數據，目前還無從得知。

光催化脫硫

不管是Raney Ni還是鈀碳催化，都涉及到重金屬催化，當下綠色化學具有廣闊的研究發展空間。在綠色化學領域，光化學催化備受關注。受到前人研究的啟發，嘗試利用光能切斷S-C鍵脫硫。

表 4.  連續流中光催化脫硫反應

在實驗過程中，以波長256nm為光源，對反應的溶劑、溫度、停留時間和物料濃度等條件做了考察，從實驗數據可以看出，停留時間的延長，轉化率也會增加。當使用原料9作為起始物料時，分別使用水和甲醇作為溶劑時，發現甲醇可以抑制副產物亞砜的產生；這種實驗現象在使用起始物料7或者8時，沒有發現。終發現使用物料9，在以甲醇為溶劑的條件下，可以或得到70%的選擇性。

實驗結論

利用廉價易得的起始原料甲硫氨酸及其衍生物，為合成藥物左乙拉西坦（4）和布瓦西坦（5）及適用于抗結核病的藥物乙胺醇（6），開發了一種新的連續流合成工藝路線。

反應不僅有很好的轉化率和選擇性而且反應時間短。

無需額外補充氫氣，Raney Ni催化直接脫硫和還原酯基的方法被報道。

在光催化反應中，在反應液中沒有添加任何輔助試劑，也能獲得較好的轉化率和選擇性。

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